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陰國印團隊在金屬遷移的立體化學方面取得新突破
時間:2021-11-12 14:48:17點擊量:

近日,我院陰國印研究員課題組在J. Am. Chem. Soc.上發表了題為 “Regio- and Stereoselective Alkylboration of Endocyclic Olefins Enabled by Nickel Catalysis”的研究成果。通過金屬催化的遷移雙官能團化策略,實現了從簡單原料出發到2, 4-二取代雜環化合物的高區域選擇性、立體選擇性合成。




雜環化合物廣泛,高效構建多取代雜環化合物引起了合成化學領域科學家的興趣。利用廉價易得、結構簡單的雜環化合物原料,對其直接官能化的途徑特別有吸引力。圍繞這一合成途徑,合成化學家做出了重要貢獻,發展了一系列合成方法,但是這些反應都無法快速地構建2, 4-二取代雜環化合物。然而該類結構廣泛存在于許多重要的藥物分子中(圖A)。

遷移反應通過擴展傳統的“反應位點”,可以獲得用經典的方法無法直接合成的化合物,極大地擴大了過渡金屬催化在有機合成中的潛力。作者團隊基于前期在末端烯烴的遷移碳硼化方面的研究,提出了利用雜環內烯烴進行遷移碳硼化選擇性構建取代雜環的策略。然而,雜環內烯的反應存在如下幾方面的主要挑戰(圖B):1)第一步非對稱烯烴遷移插入的區域選擇性;2)兩個官能團1,1-,1,2-以及1,3-加成的化學選擇性;還有3)引入的兩個基團的順反選擇性。這些選擇性意味著反應產物有諸多可能(10個異構體),特別是之前金屬鎳催化的遷移雙官能團化反應中引入兩個基團的順反選擇性一直不能得到控制。因此,如何高選擇性地得到單一的產物成為該想法是否實現的關鍵。

經過大量實驗,作者團隊最終實現了鎳催化的雜環內烯的遷移烷基化反應,高區域,立體選擇性地得到順式-2,4-二取代的雜環產物。該反應具有反應條件溫和,催化劑簡單,以及底物普適性廣的優點。如圖C所示,五元、六元的氧雜、氮雜烯烴都適用于本反應,一級二級烷基溴化物也都可以得到相應的產物。另外,碘甲烷作為親電試劑可以實現“”神奇的甲基化”反應(甲基的引入往往可以極大地改變分子的生物活性)。非常重要的是,利用烯烴的遷移雙官能團化策略可能構建兩個非連續的手性中心。

隨后,作者對該方法的合成應用進行了探究。使用發展的方法合成了Fibrinolysis抑制劑和Lasubine II兩種藥物的重要前體(圖D)。該合成路線相比之前的路線具有步驟經濟性,原料經濟性。

該項工作不僅證明鎳在環上遷移可以實現區域,非對映選擇性,對映選擇性的控制,也為合成功能性雜環化合物提供了新思路。

武漢大學是唯一完成單位,陰國印研究員為論文的唯一通訊作者,第一作者是博士生丁超,課題組成員任耀宇,孫草草,龍姣參與完成本項工作。該工作受到國家自然科學基金(21871211, 22122107)以及武漢大學經費(2042019kf0208)的支持。

歡迎對有機合成、不對稱催化、藥物活性分子高效合成感興趣的有志青年(碩士、博士和博士后)加入本課題組。詳情請直接郵件聯系yinguoyin@whu.edu.cn

原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.1c09214



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